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LASSIC IT事業部｜医薬品・医薬部外品の製造管理／品質保証領域のシステム構築を受託

GMPとは何か？本記事が扱う範囲とGMP省令の位置づけ

本記事は、医薬品・医薬部外品の「製造」における品質管理の基準であるGMP（Good Manufacturing Practice）と、その省令に基づく製造記録・逸脱管理・変更管理・CAPAのシステム化をテーマにしています。臨床試験のデータを扱うEDC（電子的臨床データ収集システム）やCTMS（治験管理システム）、医薬品等の広告表現を規制する薬機法の広告規制とは主題が異なりますので、それぞれの検討時には目的に合った情報をご参照ください。医薬品・医薬部外品の製造業／製造販売業、医薬品受託製造（CMO/CDMO）の製造管理・品質保証（QA）・品質管理（QC）に携わる担当者を主な読者として想定しています。

GMPは、医薬品医療機器等法（薬機法）第14条第2項第4号に基づく基準として、「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令」（GMP省令）に定められています^*1。同省令は昭和63年に制定され、平成16年の全部改正を経て、その後も複数回の改正が重ねられてきました。条文の正確な構成や最新の改正内容は、e-Gov法令検索や厚生労働省の公式情報で確認することをおすすめします^*2。

GMP省令が定める主な要素は、次のとおりです。

• 製造管理：製造指図書に基づく作業実施と記録の作成
• 品質管理：試験検査の実施と結果の判定
• 逸脱管理：手順からの逸脱の把握と対応
• 変更管理：設備・手順・原材料等の変更に伴う評価
• 是正措置及び予防措置（CAPA）：不具合の再発防止
• 教育訓練：製造・品質に関わる従事者への教育とその記録

GMP省令は、作業者の教育訓練（ヒト）、設備・原材料の管理（モノ）、そして製造記録・逸脱記録（記録）が三位一体となって初めて品質が保証されるという考え方に立っています。このうちどれか一つが欠けても、製造工程全体の信頼性は担保できません。とりわけ記録は出荷判定や査察対応の根拠になるため、正確性と保存性の両立が欠かせない要素です。

医薬品受託製造（CMO/CDMO）を行う企業も、自社が製造販売業者でなくても製造業許可を受ける以上はGMP省令の適用対象になります。委託元の製造販売業者とは、GQP省令（医薬品、医薬部外品、化粧品及び再生医療等製品の品質管理の基準に関する省令）に基づく取り決めを交わし、製造記録の提供範囲や逸脱発生時の連絡ルートを事前に合意しておく運用が一般的です。委託・受託の双方で記録の様式や保存責任が食い違うと、査察時の説明に手間取る原因になりかねません。

令和3年改正で強化された医薬品品質システムの考え方

令和3年（2021年）の改正では、医薬品品質システム（PQS）の構築、品質リスクマネジメントの導入、製造部門と品質部門の独立性強化などが盛り込まれました^*3。国際的な整合の観点からは、ICH（医薬品規制調和国際会議）のQ9（品質リスクマネジメント）やQ10（医薬品品質システム）といった考え方との整合も意識されています。改正の適用範囲や施行時期の詳細は、厚生労働省の公式通知で確認する必要があるでしょう^*3。

品質部門の独立性強化は、製造部門の判断のみで出荷可否や逸脱の是非が決まらないようにする狙いがあります。品質保証（QA）部門が製造記録の照査と出荷判定に関与し、必要に応じて製造部門へ差し戻す権限を持つ体制を整えることが、この改正趣旨に沿った運用といえるでしょう。システム上でも、QA部門の承認を経なければ出荷判定のステータスが進まないよう制御しておくと、体制強化の実効性を高めやすくなります。なお改正の背景には、PIC/S（医薬品査察協定・医薬品査察共同スキーム）のGMPガイドラインや原薬GMPとの整合を図る狙いもあるとされています。国際的な整合の詳細についても、厚生労働省の公式情報で確認することをおすすめします^*3。

製造指図・製造記録の作成と照査のポイント

製造指図書は、製造を開始する前に品質部門が承認する作業手順書です。これに対し製造記録は、実際の作業内容・使用量・作業者・日時などを記載し、指図どおりに製造が行われたことを証明する文書として位置づけられます。両者は役割が異なるため、混同したまま運用すると照査の目的があいまいになりやすいという点に注意が必要です。

照査（レビュー）は、製造記録に記載された内容が指図と整合しているか、逸脱の有無、試験検査結果が規格に適合しているかを品質保証部門が確認する工程です。出荷判定の可否は、この照査結果を踏まえて判断されます。照査担当者と作成担当者が同一である運用や、承認印の押し忘れといった小さな不備が、後の査察で指摘対象になる場合があります。

製造記録には、一般に次のような項目を記載します。

• 製造指図番号・製品名・バッチ（ロット）番号
• 使用した原材料の名称・ロット番号・使用量
• 使用設備の番号・稼働状態の確認結果
• 作業者氏名・作業日時・作業内容
• 工程内での試験検査結果・逸脱の有無
• 作成者・照査者・承認者それぞれの署名または捺印

出荷判定は、多くの現場でQA部門を含む会議体を経て最終決定される流れが一般的です。照査担当者と作業担当者を分離し、二重チェックの体制を敷くことで、記載漏れや計算誤りを早期に発見しやすくなります。また、作業者が該当工程の教育訓練を修了しているかどうかを、教育記録と照らし合わせて確認する運用も欠かせません。未修了の作業者が記録を作成していたことが後から判明すると、記録そのものの有効性に疑義が生じかねないためです。紙やExcelで製造記録を運用する場合、次のような課題が生じやすくなります。

• 手書き・転記による誤記載や読み取りにくい記録が発生する
• 記録の後日追記や訂正履歴が残りにくく、真正性の説明が難しくなる
• 承認・照査の進捗状況が可視化されず、出荷判定の遅延につながる
• 複数拠点・複数製品の記録を横断的に検索・集計する作業に時間がかかる

製造記録をシステム化する場合は、指図と記録の紐づけ、承認者・照査者の権限分離、変更履歴の自動記録といった機能を備える設計が求められます。これらは次章で扱うデータインテグリティの確保にも直結する要素です。

逸脱管理・変更管理とCAPA（是正措置・予防措置）の流れ

逸脱とは、承認された手順・規格・指図から外れた事象を指します。保管庫の温度管理範囲からの逸脱、設備の稼働中アラーム、異物混入の疑いなどが典型例です。一方、変更管理は、設備・原材料・手順・システムなどを計画的に変更する際に、品質への影響を事前に評価する仕組みです。両者はトリガーの性質が異なるため、対応フローも区別して設計する必要があります。

逸脱が確認された後は、原因調査を行い、是正措置及び予防措置（CAPA）につなげる流れが一般的です。CAPAは、発生した不具合そのものへの対応（是正措置）と、同種の不具合の再発を防ぐための対応（予防措置）に分かれます。効果確認を経てクローズするまでの一連のプロセスを記録として残すことが、GMP省令が求める品質保証の考え方に沿った運用といえます。

原因調査の段階では、リスクの大きさを評価する品質リスクマネジメント（QRM）の考え方が役立ちます。ICH Q9で紹介されているFMEA（故障モード影響解析）のような手法を用い、重大度・発生頻度・検出難易度からリスクの優先順位を整理する手法が一例です。CAPAの実施後は、一定期間を置いて効果を確認し、再発がなければクローズ、再発があれば追加対応を検討するという運用が求められます。是正内容を現場へ周知し、関連する教育記録として残しておくことも欠かせません。

紙・Excelによる逸脱管理では、対応期限の超過に気づきにくい、複数の逸脱が同時進行している場合に進捗を把握しづらいといった問題が起こりがちです。ワークフロー機能を備えたシステムであれば、期限のアラート通知や承認ルートの自動制御によって、対応漏れを抑えやすくなります。

変更管理では、品質への影響度に応じて変更区分を「重大な変更」と「軽微な変更」に分け、承認に関わる階層を変える運用も広く行われています。設備の主要部品の交換や製造工程の条件変更など品質への影響が大きいものは、品質保証部門を含む複数部門での評価と承認を経る必要があるでしょう。一方、影響が限定的な変更であっても、記録として残しておかなければ、後日の照査で経緯を追えなくなる点は変わりません。

バリデーションとデータインテグリティ（ALCOA+）の考え方

プロセス・洗浄・コンピュータ化システムバリデーション

バリデーションとは、製造工程や設備、システムが期待どおりの結果を継続的に生み出すことを検証し、文書化する活動です。代表的な種類として、製造工程そのものを検証するプロセスバリデーション、設備洗浄の妥当性を検証する洗浄バリデーション、そしてコンピュータ化システムの信頼性を検証するコンピュータ化システムバリデーション（CSV）が挙げられます。

CSVについては、厚生労働省が「医薬品・医薬部外品製造販売業者等におけるコンピュータ化システム適正管理ガイドライン」を示しており、システムのライフサイクル全体を通じた適格性評価や変更管理の考え方が整理されています^*7。製造記録や逸脱管理をシステム化する際は、このガイドラインに沿った検証文書を整備する視点が欠かせません。

CSVの一般的なライフサイクルは、要求仕様（URS）の整理から始まり、設計時適格性評価（DQ）、設置時適格性評価（IQ）、運転時適格性評価（OQ）、性能適格性評価（PQ）という段階を経て、稼働後も定期的な照査・再評価を続ける流れで構成されます。GMP対応システムを導入する際は、開発ベンダー側がこの一連の検証文書をどこまで整備・提供できるかも、選定時の確認ポイントになるでしょう。

洗浄バリデーションは、複数の品目を共用する設備で、前工程の成分や洗剤成分が次の製品へ持ち込まれる交叉汚染を防ぐために行われます。プロセスバリデーションについても、開発初期の検証だけで終わらせず、商業生産の期間を通じて工程データを継続的に確認する考え方（継続的工程確認）が重視されるようになっています。これらの検証記録もまた、紙・Excelでは散在しやすく、システム上で製造記録と紐づけて管理できると、工程能力の変化にも気づきやすくなるでしょう。

データインテグリティとALCOA+

データインテグリティとは、記録データが作成から保存に至るまで正確かつ完全な状態で維持されているという考え方です。PMDAが公表する資料では、データの信頼性を確保するための原則として、帰属性・判読性・同時性・原本性・正確性からなるALCOAに、完全性・一貫性・保存性・可用性を加えたALCOA+という枠組みが紹介されています^*4。詳細な定義や適用範囲は、PMDAの公式資料で確認する必要があります。

ALCOA+を英語表記で整理すると、Attributable（帰属性）、Legible（判読性）、Contemporaneous（同時性）、Original（原本性）、Accurate（正確性）に、Complete（完全性）、Consistent（一貫性）、Enduring（保存性）、Available（可用性）を加えた9つの要素になります。紙の記録では、誰が・いつ・何を記載したかの証跡が曖昧になりやすく、後からの訂正が痕跡を残さず行われるリスクもあります。システム上で監査証跡（オーディットトレイル）を自動的に記録する仕組みを備えれば、変更履歴を含めた記録の真正性を説明しやすくなるでしょう。

紙・Excel運用の限界とGMP対応システム化の要件

ここまで見てきたとおり、紙やExcelを中心とした運用には共通の限界があります。製造記録・逸脱管理・変更管理・教育記録のいずれも、記載や集計を人手に依存する限り、記録の照合や査察対応にかかる工数が製品数・拠点数の増加に比例して膨らみやすいという構造的な課題を抱える点が実務上のネックです。次の表に、紙・Excel運用と電子システム化を比較した主な違いを整理しました。

GMP対応システムを検討する際は、少なくとも次の機能要件を確認することが望ましいでしょう。

• 電子記録・電子署名：作成者・承認者の識別と、改ざん防止の仕組み
• 監査証跡：作成・変更・削除の履歴を自動的に記録する機能
• 権限管理：作成・照査・承認の役割を分離できるアクセス制御
• 逸脱・変更管理のワークフロー：起票から効果確認までを一元管理する機能
• 教育記録の管理：受講履歴と力量評価の一元化
• 検索・集計機能：査察対応時に必要な記録を迅速に抽出できる機能

加えて、既存のERP（基幹業務システム）やLIMS（試験検査情報管理システム）との連携要否も選定時の論点になります。原材料の入出庫データを二重入力せずにERPと連携できれば、転記ミスの防止と入力工数の削減につながります。クラウド型で導入するかオンプレミス型で自社サーバーに構築するかによって、データの保存場所や監査証跡の管理責任の所在も変わってくるため、自社のセキュリティ方針と照らし合わせた検討が必要です。

GMP調査（査察）対応と記録の保存

PMDAはGMP適合性調査として、書面調査や実地調査を通じて製造所がGMP省令の基準に適合しているかを確認しています^*5。調査結果等の公表状況は、PMDAの公式ページで確認できます^*6。調査では、製造記録・逸脱管理記録・教育記録などを短時間で提示する場面が想定されるため、記録の保存期間管理と検索性は事前に整えておくべき要素です。

実地調査では、調査員からの質問に対しその場で該当記録を提示する場面が想定されます。海外規制当局による調査を受ける製造所であれば、記録を英語に翻訳して提示する準備や、通訳を交えた対応も検討課題になるでしょう。紙媒体を保管庫で長期保存する運用では、保存期間の管理や必要書類の探索に時間がかかることがあります。システム上で保存期間をあらかじめ設定し、検索条件を組み合わせて記録を抽出できる仕組みを整えておけば、調査時の対応もスムーズになりやすいでしょう。

まとめ：GMP対応システム化で押さえる3つの視点

本稿では、GMP省令に基づく製造記録・逸脱管理・変更管理・CAPA・バリデーション・データインテグリティの考え方を、厚生労働省とPMDAの公式情報に基づき整理しました。要点は次の3つに集約されます。第一に、GMPは医薬品等の「製造」における品質管理の基準であり、製造指図・製造記録の照査と逸脱・変更管理の運用が中核をなします^*1。第二に、紙・Excel運用には記録の真正性や進捗管理の面で限界があり、電子記録・監査証跡・権限管理を備えたシステム化が有効な選択肢になり得ます。第三に、データインテグリティ（ALCOA+）の考え方を満たす記録管理とGMP調査への備えは、システム設計の段階から組み込むことが重要です^*4。紙・Excel運用からの移行を検討する際は、まず自社の記録様式と承認フローを棚卸しし、優先度の高い工程から段階的にシステム化の範囲を広げていく検討が現実的でしょう。

よくある質問

ご不明な点はお問い合わせフォームからもご連絡いただけます。

1. *1　出典：厚生労働省法令等データベース「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令」（https://www.mhlw.go.jp/web/t_doc?dataId=81aa6647&dataType=0&pageNo=1）
2. *2　出典：e-Gov法令検索「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令」（https://laws.e-gov.go.jp/document?lawid=416M60000100179）
3. *3　出典：厚生労働省通知「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の一部を改正する省令の施行等について」（https://www.mhlw.go.jp/web/t_doc?dataId=00tc5900&dataType=1&pageNo=1）
4. *4　出典：PMDA「データインテグリティについての期待値」（https://www.pmda.go.jp/files/000269074.pdf）
5. *5　出典：PMDA「GMP適合性調査業務」（https://www.pmda.go.jp/review-services/gmp-qms-gctp/gmp/0001.html）
6. *6　出典：PMDA「GMP調査結果等の公表」（https://www.pmda.go.jp/review-services/gmp-qms-gctp/gmp/0025.html）
7. *7　出典：厚生労働省通知「医薬品・医薬部外品製造販売業者等におけるコンピュータ化システム適正管理ガイドラインについて」（https://www.mhlw.go.jp/web/t_doc?dataId=00tb6573&dataType=1&pageNo=1）

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